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Processo de produção de frascos de ampola/vial na oficina de purificação

2023-09-04

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Normalmente, os materiais brutos e auxiliares para injeções de pequeno volume são idênticos aos utilizados em injeções de grande volume. Em geral, as especificações de grau farmacêutico são exigidas para matérias-primas destinadas à fabricação de injeções. Caso esses materiais não atendam às normas requeridas, podem ser submetidos a um processo próprio de purificação até alcançarem os padrões necessários para uso em injeções. Além disso, as matérias-primas destinadas à produção de injeções possuem requisitos rigorosos quanto aos limites microbianos, pirógenos e outros parâmetros críticos.

Parte 1 Pesagem de materiais brutos e auxiliares Linha de Produção Integrada para Lavagem, Secagem, Enchimento e Vedação (Tampagem) de Ampolas/Vial Oficina de Purificação

 

Normalmente, os materiais brutos e auxiliares para injeções de pequeno volume são idênticos aos utilizados em injeções de grande volume. Geralmente, são exigidas especificações de grau farmacêutico para as matérias-primas destinadas à fabricação de injeções. Caso essas matérias-primas não atendam aos requisitos, podem ser submetidas a um processo próprio de purificação até atingirem as normas de grau farmacêutico para injeções. Além disso, as matérias-primas para injeção possuem requisitos rigorosos quanto aos limites microbianos, pirógenos e outros parâmetros relevantes.

Para formulações líquidas que não podem ser filtradas esterilizadamente e para formulações em pó estéril diretamente embaladas, é necessário utilizar matérias-primas de grau estéril, devendo a formulação e a produção por enchimento estéril serem realizadas conforme processos estéreis. Já para produtos que não possam passar pela esterilização final após o enchimento, a produção por enchimento asséptico (ou embalagem) também deve ser conduzida segundo processos assépticos. Caso o produto suporte as condições da esterilização final, deve-se priorizar o processo de esterilização final, evitando-se substituir esse processo pelo uso de métodos estéreis. Ao mesmo tempo, as matérias-primas e auxiliares utilizadas na injeção devem ser pesadas em uma área limpa, com o objetivo de evitar contaminação ambiental. Conforme as características físicas e a atividade biológica das matérias-primas, sua pesagem deve ser realizada em uma área completamente independente (com proteção independente do fluxo de ar e captura eficaz de poeira). Deve-se selecionar um ambiente de pesagem de nível D, C ou A, dependendo dos requisitos do nível de ambiente de alimentação ou dos resultados da avaliação de risco do processo. Materiais estéreis são pesados em um recipiente esterilizado sob condições Classe A e, posteriormente, transferidos para um recipiente líquido sob nível de limpeza Classe A. O ambiente circundante deve atender aos requisitos do nível de limpeza Classe B. Devido à presença de poeira (proveniente de materiais sólidos) ou partículas no ar, que podem afetar os operadores, é essencial garantir a proteção durante o manuseio dos materiais. Quando se realiza a pesagem de materiais estéreis, os funcionários devem vestir-se de acordo com os requisitos do nível de limpeza Classe B, o que não apenas reduz o risco de contaminação estéril dos materiais, mas também desempenha um papel importante na proteção dos próprios colaboradores.

Existem dois métodos para pesar matérias-primas e auxiliares: um deles consiste em instalar uma sala dedicada ao processamento e à pesagem de matérias-primas e auxiliares, com o mesmo nível de limpeza do ambiente de produção, próxima ao depósito desses materiais. As matérias-primas e auxiliares necessárias à produção são retiradas do depósito e pesadas e embaladas conforme a fórmula do produto e o lote de fabricação. Após a embalagem, os materiais são selados em sacos plásticos de dupla camada e colocados em baldes plásticos cobertos. Em seguida, de acordo com a quantidade exigida para cada lote, são enviados à sala de pesagem na área de produção para revisão, confirmação, alimentação e preparação dos líquidos. O outro método envolve retirar uma certa quantidade de matérias-primas e auxiliares do depósito, conforme seu tamanho de embalagem, e alocá-las na sala de armazenamento temporário da área de produção. Conforme as instruções de produção por lote, as matérias-primas e auxiliares necessárias para aquele lote específico são retiradas da sala de armazenamento temporário. Sob fluxo unidirecional na sala de pesagem localizada na área de produção, dispositivos de medição de precisão adequados são selecionados para pesar e reconfirmar os materiais, que são então armazenados em sacos plásticos de dupla camada, selados e reservados para backup.

 

  

 

Parte 2 Limpeza e esterilização de ampolas/frascos


① Introdução do processo:

O nível de automação da limpeza e esterilização de frascos de ampola é relativamente alto. Atualmente, o uso de Linha de Produção Integrada para Lavagem, Secagem, Enchimento e Vedação (Tampagem) de Ampolas/Viais Pode efetivamente melhorar a eficiência da lavagem de frascos e evitar a poluição durante o processo de produção. Durante a produção, deve-se realizar amostragens regulares das ampolas/frascos de penicilina para verificar a limpeza, controlar a velocidade da lavagem dos frascos, verificar a pressão da água de injeção, monitorar a pressão do ar comprimido utilizado na limpeza, acompanhar a temperatura, a diferença de pressão e a velocidade da esteira de malha, entre outros parâmetros, além de realizar regularmente a monitorização das partículas suspensas no forno túnel. Recomenda-se especificar o prazo máximo de uso das ampolas/frascos de penicilina após a esterilização. A Zhongjing Global Purification oferece serviços de consultoria, planejamento, projeto, construção, instalação e renovação para oficinas de purificação e salas assépticas. O fluxo básico do processo da etapa de lavagem e secagem é o seguinte: limpeza ultrassônica → lavagem grosseira das paredes interna e externa do frasco de penicilina com água de injeção circulante → lavagem com ar comprimido → lavagem fina das paredes internas com água de injeção → lavagem com ar comprimido nas paredes interna e externa → esterilização no forno túnel.


②Pontos do processo:

Inspeção de limpeza de ampolas e frascos de penicilina; Observação e registro da temperatura durante o processo de esterilização; Substituição regular dos elementos filtrantes dos filtros de ar e água; Controle de pressão durante a filtração de ar e água.
 

③ Pontos-chave de verificação:

Confirmação do tempo de limpeza e esterilização; Confirmação da pressão do ar e da pressão da água de limpeza; Confirmação da temperatura da água; Número de ciclos; Confirmação da limpeza do fluxo unidirecional do equipamento de esterilização; Confirmação de pirogênios.


Parte 3 Processo de Preparação Linha de Produção Integrada para Lavagem, Secagem, Enchimento e Vedação (Tampagem) de Ampolas/Viais Oficina de Purificação


A preparação é o processo de misturar uniformemente diversas matérias-primas e solventes antes do enchimento, incluindo a simples mistura líquida, a dissolução de matérias-primas sólidas e operações complexas como a emulsificação. No caso de formulações injetáveis líquidas, frequentemente utiliza-se água para injeção como solvente, adicionando-se uma quantidade adequada de solvente ao tanque de mistura, conforme os requisitos do processo e à temperatura apropriada. Em seguida, as matérias-primas e auxiliares pesadas são colocadas no tanque de mistura, conforme as exigências do processo, agitando-se o líquido até sua completa dissolução e ajustando-se o pH para atender aos requisitos do processo. Após a verificação dos padrões de qualidade dos intermediários, o líquido é filtrado sequencialmente através de filtros de 0,45 µm e 0,22 µm, sendo então transferido para um tanque de armazenamento, concluindo-se assim o processo de preparação. O processo de preparação das injeções de pequeno volume é semelhante ao das injeções de grande volume. Para formulações líquidas que não podem ser submetidas à filtração estéril, é necessário utilizar matérias-primas de grau estéril, realizando-se a formulação e a produção por enchimento asséptico segundo processos estéreis.

 

    

 

Parte 4 Processo de enchimento Linha de Produção Integrada para Lavagem, Secagem, Enchimento e Vedação (Tampagem) de Ampolas/Viais Oficina de Purificação


Para injeções de pequeno volume finalmente esterilizadas, o enchimento e selagem geralmente podem ser realizados em um ambiente de nível C. Já para produtos finalmente esterilizados com alto risco de contaminação, é geralmente exigido que o enchimento e selagem sejam realizados em ambientes locais de nível A, sob um cenário de nível C. No caso do enchimento líquido não esterilizado por terminação (como produtos de agulhas em pó liofilizado), devido à impossibilidade de esterilizar os produtos preenchidos, esse tipo de operação de enchimento deve ser realizado diretamente no ambiente de nível A da área de nível B. Considerando a natureza específica dos processos de produção asséptica, a transferência de materiais geralmente precisa ser realizada hermeticamente no ambiente de nível B ou, alternativamente, na configuração B+A. O enchimento líquido não esterilizado por terminação deve ser executado exclusivamente em um ambiente asséptico, sendo altamente recomendável utilizar sistemas automatizados de enchimento sempre que possível. Caso os equipamentos automatizados sejam instalados dentro do isolador, isso reduzirá significativamente o risco de contaminação e permitirá uma diminuição do nível ambiental na área de fundo.


① Introdução do processo:

 

Para processos de enchimento asséptico, frascos de penicilina/ampolas protegidos pela zona A (ou RABS) são transportados para a máquina de enchimento; a sala temporária de armazenamento de instrumentos contém diversos equipamentos esterilizados (como agulhas de enchimento, mangueiras de enchimento e componentes da bomba de enchimento). Abra a embalagem interna na área unidirecional de fluxo classe A ou RABS, conecte a bomba de entrada da máquina de enchimento e inicie o equipamento. Transfira a rolha de borracha para a rolha e despeje-a sob fluxo unidirecional ou RABS; os frascos de penicilina parcialmente rolhados são enviados à máquina de liofilização sob proteção de fluxo unidirecional; após a conclusão do enchimento, insira a sonda de camada, feche a porta da máquina de liofilização e execute o processo de liofilização conforme a curva de liofilização especificada; ao final da liofilização, abra a porta do forno de secagem e, sob proteção de fluxo unidirecional, retire sequencialmente os produtos semi-acabados completamente comprimidos e secos do forno da máquina de liofilização, iniciando pela parte inferior e prosseguindo até o topo, encaminhando-os em seguida para a mesa tampadora intermediária. Os processos de enchimento líquido, semiestopagem, liofilização, tampagem e outros associados aos frascos de penicilina podem ser realizados em uma linha totalmente automatizada e interligada, sendo que a máquina de liofilização pode adotar um sistema totalmente automático de transferência de materiais e entrada/saída. Os processos de enchimento, distribuição e preenchimento para frascos de penicilina e ampolas são idênticos, porém diferem no processo de vedação: a formulação líquida dos frascos de penicilina requer stopagem e tampagem completas; já a preparação em pó liofilizado para injeção dos frascos de penicilina necessita de stopagem parcial, liofilização, stopagem e tampagem; por outro lado, as ampolas destinadas a formulações líquidas não exigem stopagem nem tampagem, podendo ser diretamente fundidas e seladas. No caso do enchimento de produtos finalmente esterilizados em ampolas/frascos de penicilina, não é necessário seguir rigorosos procedimentos assépticos. Para produtos em frascos de penicilina que não demandam liofilização, utiliza-se o processo completo de stopagem, seguido da remoção direta da tampagem e, posteriormente, da esterilização do produto. Já no caso do enchimento de ampolas, não há necessidade de adicionar rolhas ou tampas; após o enchimento, elas são diretamente aquecidas e seladas, sendo submetidas, então, à esterilização final.

 

   


② Pontos-chave do processo:


a. Preparação do enchimento: Limpe e esterilize a tubulação e a agulha de enchimento com água para injeção antes do uso, utilizando mangueiras que não soltem partículas; os gases que entram em contato direto com líquidos devem ser monitorados e atender aos requisitos. Antes do uso, assegure-se de que tenham passado por tratamento de filtração estéril. As partículas insolúveis, além dos itens estéreis e isentos de óleo, devem cumprir os requisitos especificados. Caso seja utilizado gás inerte, sua pureza deve atender aos padrões estabelecidos, e o equipamento de enchimento (unidade da bomba, agulha, tubulação, filtro de proteção contra gases e distribuidor de líquido) deve ser instalado seguindo procedimentos assépticos. Os equipamentos de limpeza e o forno-túnel devem ser verificados quanto aos parâmetros como pressão média, temperatura, especificações, velocidade, entre outros. Em caso de falha no dispositivo de fluxo laminar e na cobertura de proteção de fluxo unidirecional na área Classe A, medidas emergenciais devem ser adotadas para prevenir contaminações durante o processo de enchimento, sendo realizadas amostragens adequadas. Os produtos fabricados no momento da falha devem ser separados e identificados adequadamente. Somente após a conclusão das investigações que comprovem que a falha não teve impacto na qualidade do produto é permitido incluir os produtos produzidos no momento da falha no mesmo lote.
b. Processo de enchimento: Durante o processo de enchimento, a quantidade preenchida deve ser verificada regularmente e ajustada oportunamente em caso de desvio; controlar a qualidade do tampão de pressão; conforme os resultados da avaliação, é necessário descartar uma quantidade adequada de produtos desde o estágio inicial da produção de enchimento (estágio de ajuste). É necessária a monitorização ambiental das partículas suspensas, bactérias flutuantes no ar, bactérias sedimentáveis e microrganismos de superfície (pessoal, equipamentos, fábricas) durante o processo produtivo; limpeza e esterilização dos equipamentos e instalações da planta, tais como Máquinas de enchimento de ampolas/viais , mesas cirúrgicas, pisos e paredes após a limpeza; os operadores devem adotar boas práticas de higiene e hábitos comportamentais adequados, além de controlar o número de pessoas na área limpa.