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Perguntas Técnicas Comuns sobre Injeção na Pesquisa e Verificação de Processos (1)

2021-04-15

Original

Marya

Perguntas técnicas comuns sobre injeção na pesquisa e verificação de processos.

Perguntas e Respostas ————————————————————————————————————————————

1. De acordo com os requisitos da cadeia de tomada de decisão da UE, caso não seja possível atingir 121°C e realizar a esterilização em 15 minutos, pode-se optar pelo método de probabilidade residual com F0 ≥ 8. Contudo, pergunta-se: se o produto consegue alcançar 121°C e ser esterilizado em 12 minutos, será que não se escolherá então 121°C por 10 minutos? Da mesma forma, se for possível atingir 10 minutos, será inviável adotar 8 minutos, sendo todos esses casos compatíveis com F0 ≥ 8?
Resposta: A partir do modelo matemático de eliminação microbiana, sob a mesma contaminação inicial, quanto maior for o valor F0 de esterilização, maior será o nível de garantia de esterilidade. Portanto, é evidente que, para reduzir o risco de resíduos microbianos no produto, é lógico optar por um valor F0 o mais alto possível.


2. Sob a condição de qualidade estável do produto, pode atender a 121°C por 8 minutos e a 115°C por 30 minutos. Qual dessas condições deve ser preferida?
Resposta: Independentemente da estabilidade física e química do produto, teoricamente os valores F0 alcançados por essas duas condições são praticamente iguais, não importando qual delas seja preferida. Contudo, na produção real, também é necessário considerar a penetração térmica do produto no esterilizador, as diferenças nos valores F0 efetivamente obtidos pelos produtos localizados em diferentes partes do esterilizador, bem como as variações de F0 entre produtos de diferentes lotes de esterilização. Deve-se selecionar o processo de esterilização que apresente pequenas diferenças na distribuição de calor e mínimas variações no valor F0 dos produtos.


3. As condições de esterilização nos materiais de aplicação são "121°C, esterilização por 30 minutos". Este é um padrão aceitável?
Resposta: "121°C, esterilizar durante 30 minutos" por si só não é adequado para esterilização terminal, pois é praticamente impossível calcular o valor F0 dessa maneira. A expressão das condições de esterilização pode ser consultada na Farmacopeia Chinesa de 2005, apêndice II, método de esterilização 168, que especifica 121°C por 15 minutos ou 116°C por 40 minutos.


4. É apropriado utilizar o mesmo método de esterilização para injeções de 10 ml e 20 ml da mesma variedade?
Resposta: Os mesmos tipos de injeções de 10 ml e 20 ml podem ser esterilizados da mesma forma, porém, deve-se realizar um teste de penetração térmica para avaliar se a penetração térmica de amostras de volumes diferentes é consistente. Além disso, o método de esterilização precisa garantir a esterilidade dos produtos de grande volume.


5. Ao escolher o processo de esterilização que oferece a maior segurança, pode haver conflito com a qualidade do produto, como substâncias relacionadas e estabilidade. Como equilibrar essa contradição? Além disso, injeções em pó são comercializadas no exterior; será necessário realizar um estudo sobre a seleção do processo de esterilização ao solicitar autorizações para uso doméstico?
Resposta: De fato, no processo de seleção do método de esterilização, deve-se realizar um estudo sobre as alterações na qualidade da amostra sob diferentes condições de esterilização. Além disso, a escolha do processo de esterilização constitui também um equilíbrio entre o nível de garantia de esterilidade e os indicadores físico-químicos (relativos à qualidade da amostra). No caso de produtos com necessidades clínicas, a seleção do processo de esterilização deve basear-se no mais alto nível de garantia de esterilidade que possa ser alcançado. Para injeções em pó comercializadas no exterior, a utilização dessas injeções também deve ser avaliada durante a declaração nacional. Se o fármaco principal demonstrar efetivamente instabilidade ao calor e à umidade, poderá ser adotada a mesma formulação em pó utilizada internacionalmente; contudo, se não for estável ao calor ou à instabilidade aquosa, deverá ser selecionada uma forma farmacêutica com elevado nível de garantia de esterilidade, conforme a natureza do fármaco principal.


6. O princípio de seleção do processo de esterilização terminal é preferir F0 ≥ 12 em vez de F0 ≥ 8; ou será alcançado F0 ≥ 8?
Resposta: por favor, consulte a cadeia de tomada de decisão para a seleção do processo de esterilização da UE.


7. O método de probabilidade de sobrevivência na cadeia de tomada de decisão também prefere a condição de temperatura de 121°C?
Resposta: Não necessariamente. Isso é determinado de acordo com a estabilidade do produto. Se uma temperatura mais alta e um tempo mais curto puderem atender ao método da probabilidade de sobrevivência, então temperaturas mais baixas e períodos de esterilização mais longos serão melhores para o produto. Caso o produto não suporte a alta temperatura de 121°C, será possível reduzir a temperatura, garantindo, assim, que a probabilidade residual de microrganismos fique abaixo de 10⁻⁶.


8. Para medicamentos termicamente instáveis (como proteínas, produtos biológicos, etc.), o processo de produção asséptica deve ser verificado diretamente.
Resposta: Para medicamentos termicamente instáveis (como proteínas, produtos biológicos, etc.), deve-se primeiro estudar o processo asséptico para verificar se é adequado utilizar filtração estéril + processo de produção asséptica, ou então um processo de montagem asséptica; em seguida, proceder à validação do processo.


9. A verificação dos diversos parâmetros especificados na especificação completa do processo do produto já foi realizada antes do pedido de registro do produto?
Resposta: As medidas de gestão do registro de medicamentos estipulam que, após o requerente ter preenchido o "Formulário de Solicitação de Registro de Medicamentos", este será notificado para solicitar uma inspeção presencial ao Centro de Gestão de Certificação de Medicamentos, caso o requerente atenda aos requisitos após a avaliação realizada pelo Centro de Avaliação de Medicamentos. O objetivo da inspeção presencial é confirmar a viabilidade do processo de produção; simultaneamente, uma série de amostras deverá ser coletada, as quais devem atender aos requisitos das Boas Práticas de Fabricação (GMP). Portanto, ao solicitar o registro do produto, você deve possuir um conhecimento adequado sobre o processo utilizado na fabricação dos produtos oficialmente comercializados. Essa compreensão baseia-se em todo o ciclo de desenvolvimento do produto e do processo, incluindo expansão, verificação de equipamentos e sistemas, bem como a produção de lotes de verificação. A finalidade desses lotes de verificação é demonstrar que o processo é capaz de produzir continuamente produtos qualificados dentro dos parâmetros de processo especificados. Assim, antes de prosseguir com os lotes de verificação, você deve ter plena compreensão e capacidade de controlar diversos fatores-chave e variáveis envolvidos no processo.


10. Ao verificar o processo de esterilização, uma sonda calibrada é geralmente colocada ao lado da sonda de controle do esterilizador. Quais são os requisitos para a diferença de temperatura entre as duas? Devemos seguir a norma de verificação e permitir apenas um desvio de ±0,5℃?
Resposta: De modo geral:
①A sonda de gravação independente e a sonda de monitoramento fornecidas com o esterilizador devem completar dados de verificação suficientes, para posteriormente corrigir o desvio existente;
②A precisão da sonda de medição de temperatura utilizada para verificação deve ser superior à das sondas de registro e monitoramento fornecidas com o esterilizador;
③ Uma das funções da verificação em si é corrigir a sonda de monitoramento e a sonda de registro que acompanham o esterilizador, garantindo assim um valor de temperatura mais preciso durante o uso normal. Atualmente, não existe nenhuma afirmação do tipo "apenas permitir um desvio de ±0,5℃".


11. Na mesma linha de produção de injeções em grande volume, caso haja um esterilizador que precise esterilizar produtos de múltiplas especificações (como 250 ml e 100 ml) e produtos com diferentes parâmetros de esterilização (por exemplo, temperatura e tempo de esterilização distintos), como projetar a verificação da distribuição e penetração do calor durante o processo de validação e revalidação? As especificações e as condições de esterilização são validadas individualmente?
Resposta: De modo geral, diversas especificações e diferentes condições de esterilização precisam ser verificadas separadamente. A esterilização de cargas mistas com diferentes especificações não é recomendada, a menos que muitas das informações relevantes possam ser identificadas.


12. Durante o processo de verificação ou reverificação do esterilizador por calor úmido, ao verificar a distribuição e penetração térmica, caso sejam instalados 12 ou 16 termopares no interior da câmara para testes de temperatura, pode ocorrer que o ponto frio encontrado seja diferente nas três verificações. O que deve ser feito nessa situação?
Resposta: De modo geral, o ponto frio na distribuição de calor sem carga deve estar localizado próximo a uma determinada posição; caso contrário, isso pode ser causado por fatores como equipamento, pressão, substituição incompleta do ar, qualidade do vapor e outros motivos. Em relação à penetração térmica durante a carga, o ponto frio das injeções de grande volume (>100 ml) está situado no centro geométrico do produto e ao longo do eixo vertical na parte inferior do mesmo, porém essa conclusão exige validação. Já para as injeções de pequeno volume, a localização do ponto frio não é típica, pois a solução aquece praticamente na mesma taxa que o esterilizador.
Além disso, a orientação do recipiente também influencia a localização do ponto frio, e, quando o recipiente é girado ou virado, pode não haver um ponto frio claramente identificável. Se a carga for constante, a capacidade for igual, não houver barreira à penetração de vapor, entre outros fatores, e ainda assim o ponto frio não puder ser recriado, deve-se verificar possíveis incertezas relacionadas ao equipamento, ao processo, à pressão, à qualidade do vapor, etc.


13. Qual é a diferença entre a distribuição de calor em carga total e a distribuição de calor sem carga em termos do efeito na esterilização?
Resposta: Ambos os testes mediram a distribuição de temperatura na câmara de esterilização, mas não refletiram a temperatura e o benefício térmico no produto, portanto, não puderam indicar diretamente o efeito de esterilização do mesmo. No entanto, o que ocorre na câmara evidentemente influencia o que acontece dentro do produto. Durante o processo de verificação, foram realizados sucessivamente testes de distribuição de calor em condições de vazio, carga total e penetração térmica do produto. O principal objetivo desses testes é revelar o máximo de informações objetivas possível com o menor número possível de ensaios. Os resultados do experimento anterior fornecem informações importantes para o experimento subsequente.


14. O teste de distribuição de calor em carga completa é realizado com uma garrafa vazia ou com uma garrafa de infusão contendo WFI?
Resposta: Os testes de distribuição de calor em carga total são realizados com amostras simuladas.


15. Se o modo de carregamento na verificação for carga parcial ou carga total, será necessário realizar a verificação caso ele passe, futuramente, para uma condição entre carga total e carga parcial durante a produção?
Resposta: Para cargas entre a carga total e a metade da carga, recomenda-se utilizar o preenchimento simulado do produto até atingir a carga total, garantindo assim que o modo de carregamento na produção seja consistente com o utilizado na validação.


16. Como realizar o teste de penetração térmica?
Resposta: O objetivo do teste de penetração térmica é determinar o "ponto mais frio" na carga da câmara de esterilização e confirmar que esse ponto alcançou um valor suficiente de garantia de assepsia no procedimento de esterilização predefinido, ou seja, a quantidade residual de bactérias ≤10⁻⁶ e a diferença entre a temperatura de cada ponto de detecção e a temperatura média na câmara de esterilização ≤2,5℃. A verificação deve ser realizada em caso de alterações operacionais que possam afetar o efeito de esterilização, confirmando assim o método operacional. Por exemplo, quando uma tampa de aço inoxidável é adicionada a cada bandeja de esterilização, o tempo de aquecimento dentro do produto real (solução) torna-se 2 minutos mais longo do que sem a tampa; portanto, deve-se adicionar 2 minutos à configuração do procedimento de esterilização. A colocação do termopar segue rigorosamente o protocolo do teste de distribuição de calor com carga completa, sendo o termopar padrão posicionado no centro da solução de esterilização.


17. Qual é o conceito de amostra simulada em um teste de penetração térmica, referindo-se a uma pequena amostra em lote no laboratório?
Resposta: As amostras simuladas no teste de penetração térmica referem-se às amostras com o mesmo desempenho de penetração térmica que as amostras reais, e não às pequenas amostras em lote do laboratório.


18. O tipo de indicador biológico para o teste de desafio microbiano precisa ser selecionado de acordo com a variedade? Como escolher?
Resposta: O tipo e a seleção do bioindicador para o teste de desafio microbiano podem ser consultados na Farmacopeia Chinesa de 2005, segunda parte, apêndice 169 sobre método de esterilização.


19. Método para determinação do nível de contaminação microbiana antes da esterilização?
Resposta: A filtração por membrana é o método mais comum. Deve ser verificada antes do uso.


20. O resultado do teste de limite microbiano do produto é 0 UFC, e nenhum microrganismo resistente ao calor foi detectado. Portanto, pode-se utilizar o Bacillus subtilis, com um valor D ligeiramente inferior, como indicador biológico para verificação durante o processo de validação?
Resposta:

1) Não houve relação causal entre os resultados do teste de limite microbiano e a escolha do Bacillus subtilis, com um valor D ligeiramente mais baixo, como indicador biológico.
2) De acordo com a pergunta do questionador, pode-se considerar que o método de esterilização baseado na probabilidade de sobrevivência é utilizado. Para testar a probabilidade de sobrevivência no processo de esterilização, pode-se escolher um indicador biológico. Contudo, como o produto ou sua embalagem em si não suporta uma carga excessiva de agentes esterilizantes, recomenda-se adotar um rigoroso controle do processo e da quantidade inicial de bactérias nos produtos, ou combinar isso com processos como filtração asséptica. Em seguida, realiza-se um teste de sensibilidade do indicador biológico, medindo o teor médio de bactérias N0, utilizando pelo menos quatro gradientes distintos de quantidade bacteriana por lote. Antes e após a esterilização, é necessário realizar o teste de limite microbiano do produto (caso necessário, também se deve realizar testes com diferentes tempos de esterilização). Dessa forma, busca-se identificar e obter um parâmetro que indique um declínio superior a seis ordens logarítmicas. Sob a condição em que o valor de F0 esteja entre 8 e 12, é possível calcular o valor de D.