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Cinco Preocupações para o Controle do Processo de Fabricação Asséptica

2022-06-06

Original

Marya

Os medicamentos estéreis referem-se geralmente a medicamentos que não apresentam microrganismos vivos. São estéreis, livres de pirógenos ou endotoxinas bacterianas e isentos de partículas insolúveis, com alta pureza. A garantia de qualidade da esterilidade para produtos farmacêuticos estéreis concentra-se no controle e na prevenção da contaminação por microrganismos, partículas e pirógenos.

O Apêndice de Esterilidade da GMP da UE menciona que a gestão de riscos de qualidade deve ser plenamente implementada na produção de medicamentos estéreis. O princípio do processo de produção asséptica é que o controle asséptico deve ser rigorosamente seguido ao longo de todo o processo, começando desde o momento em que as matérias-primas destinadas à produção entram na área de fabricação. É fundamental realizar adequadamente a desinfecção e o pré-tratamento durante o transporte dos materiais. A partir do novo apêndice sobre esterilidade, percebe-se que as autoridades reguladoras estão cada vez mais atentas à segurança e à estabilidade no uso de medicamentos estéreis. Prevenir a contaminação durante o processo de produção é essencial para garantir a esterilidade e representa a etapa mais crítica dentro do processo farmacêutico.
                            
Medicamentos estéreis referem-se geralmente a medicamentos que não apresentam a presença de microrganismos vivos. São estéreis, livres de pirógenos e endotoxinas bacterianas, isentos de partículas insolúveis e caracterizados por alta pureza. A garantia de qualidade da esterilidade para produtos farmacêuticos estéreis concentra-se no controle e na prevenção da contaminação microbiana, particulada e por pirógenos. Isso envolve instalações, equipamentos, processos e operações-chave, visando assegurar a produção contínua e estável de medicamentos qualificados, minimizar os riscos durante o processo produtivo e evitar contaminações, contaminação cruzada, confusões e erros.
 

A seguir, apresenta-se a compreensão pessoal do autor sobre o processo de produção asséptica, para referência dos colegas; solicita-se que as falhas sejam criticadas e corrigidas:

Preocupação 1: Processo de Esterilização e Filtragem

No processo de filtração para esterilização, uma prática comum e irracional consiste em não equipar o orifício de ventilação do tanque de nível elevado do medicamento com um respirador após a chegada do medicamento líquido ao tanque tampão da máquina de enchimento, seguindo a filtração esterilizante em duas etapas; ou ainda, não realizar testes de integridade no respirador instalado. Essa falta de controle eficaz representa um sério risco operacional.

Tal concepção pode resultar na contaminação por microrganismos do tanque elevado. Quanto ao processo de filtração para esterilização, ele abrange dois aspectos: o propósito e o resultado. Mais especificamente, o objetivo de determinada etapa do processo de filtração é realizar a esterilização; conforme os requisitos do processo, após a filtragem, fluidos como produtos, líquidos de alimentação, soluções tampão ou mesmo microrganismos presentes no ar devem ser completamente removidos e bloqueados. Assim, o líquido filtrado deve estar livre de microrganismos vivos, sendo essa então considerada uma filtração de esterilização. Além disso, o filtro utilizado deve ser um filtro de grau esterilizante. É importante também prestar atenção à posição de instalação do filtro, às informações relevantes sobre o mesmo, ao método empregado para o teste de integridade do filtro, aos testes de integridade realizados antes e após a filtração, bem como aos procedimentos de substituição, desinfecção ou esterilização do filtro. Por fim, é essencial tratar adequadamente o filtro caso seja identificada alguma falha em seu funcionamento.

Por outro exemplo, um filtro de 0,22 μm ou 0,45 μm é geralmente utilizado antes da esterilização final na produção de grandes infusões. Embora seu objetivo seja a esterilização, ele não exige que o material filtrado esteja completamente livre de microrganismos; ao contrário, basta que, após a filtração, a carga microbiana do líquido alimentador fique abaixo de um determinado valor, como 10 ufc/100 ml, e que não haja bactérias resistentes ao calor. Portanto, essa etapa de filtração não é uma filtração esterilizante, mas sim uma "filtração para redução da carga biológica", para ser mais preciso.


Preocupação 2: Gestão de equipamentos de produção

►Se a qualidade do ar comprimido e a pureza do gás inerte em contato direto com o medicamento durante a produção foram confirmadas, e se atendem aos requisitos da produção asséptica;

►Se a gestão do equipamento de esterilização e liofilização (calor seco, calor úmido) está em vigor, se a sonda ou o controlador de temperatura foram calibrados e se a sonda de temperatura foi danificada, sendo reparada oportunamente;

►Se o equipamento de liofilização possui um dispositivo de registro automático;

►Se os registros automáticos dos esterilizadores (de calor seco e úmido) e do equipamento de liofilização são arquivados;

►Utilizando uma linha de produção em cadeia ou uma máquina individual para encapsulamento...

►A gestão inadequada dos equipamentos relacionados à produção pode introduzir riscos de poluição.


Preocupação 3: A limpeza e desinfecção do equipamento pós-produção

►Após o término e a limpeza de cada lote de produção, deve-se confirmar o efeito da limpeza desta vez;

►O tempo de produção mais longo dos processos-chave na produção asséptica (tempo de limpeza após o término da produção, tempo máximo de armazenamento após a limpeza do equipamento até a produção) deve ser verificado e utilizado para orientar a produção;

►A limpeza, desinfecção ou esterilização das principais áreas operacionais e equipamentos de produção devem seguir um procedimento operacional padrão (SOP) detalhado, específico e operacional. No caso da limpeza CIP, os parâmetros operacionais devem ser precisos, e os parâmetros de limpeza devem ser validados. As características do produto devem ser consideradas no design dos parâmetros de limpeza, sendo que o processo de limpeza geralmente envolve múltiplos passos.

►Cada etapa do processo possui uma função e um conjunto de parâmetros que são controlados dentro de limites definidos para garantir a remoção eficaz da sujeira (e dos agentes de limpeza). Os detalhes do processo de limpeza podem variar conforme a espécie e entre diferentes processos. Parâmetros-chave devem ser passíveis de ajuste, como tempo, temperatura, pressão, taxa de fluxo, etc.


Foco 4: O sistema hídrico

Existem deficiências comuns nas empresas nacionais, e o projeto do sistema de água é inadequado. Já observei que os tubos no mezanino estão dispostos de forma invertida, em formato de "vários". Isso não atende às exigências para um escoamento completo por gravidade. Assim que o sistema for desligado, haverá água estagnada, aumentando significativamente o risco de contaminação microbiana.

Alguns pontos de água estão conectados à tubulação após a válvula, enquanto outros pontos de água do equipamento são adicionados com uma válvula pneumática controlada pelo próprio equipamento, instalada após o ponto original de água. Em situações semelhantes, o medidor de nível do tanque é instalado na parte inferior do reservatório. Quando ocorre o esvaziamento, a água presente no medidor de nível não pode ser completamente drenada.

Desta forma, os requisitos "3D" que exigimos não serão atendidos. Isso favorece o crescimento e a reprodução de microrganismos. Além disso, a posição de instalação do ponto de detecção de temperatura do sistema de circulação da água para injeção é inadequada, não permitindo verificar se o sistema realmente mantém uma circulação acima de 70 °C. Adicionalmente, não há monitoramento das endotoxinas bacterianas nos pontos-chave de uso da água para injeção.


Foco 5: Gestão do Processo de Produção Asséptica

►Devem ser adotadas medidas técnicas ou de gestão adequadas no processo de produção para evitar contaminação e contaminação cruzada;

►As operações de produção dos diferentes produtos na área limpa devem ser estritamente diferenciadas, e todos os materiais, equipamentos principais de produção e salas utilizados devem possuir sinais indicativos de status;

►O número total de pessoas que entram na área limpa deve ser controlado, e as condições sanitárias do pessoal e das roupas de trabalho limpas devem ser monitoradas;

►Os materiais e ferramentas que entram na área limpa devem passar por tratamento de purificação correspondente, incluindo desinfecção superficial, irradiação com lâmpada ultravioleta e transferência de peróxido de hidrogênio vaporizado (VHP). O método de tratamento deve ser verificado e atender aos requisitos para uso na área limpa;

►As ferramentas e utensílios que foram limpos e esterilizados devem ter um período de uso válido; as ferramentas de limpeza de produtos não esterilizados por meio terminal devem ser processadas ou esterilizadas antes de serem introduzidas na área de operação asséptica, sendo enviadas para fora em tempo hábil após o uso;

►Os desinfetantes utilizados nas áreas de produção asséptica devem ser filtrados esterilizadamente ou atingir o estado asséptico por outros meios, devendo especificar-se o período de validade; além disso, os agentes de limpeza e desinfetantes empregados não devem afetar a qualidade dos produtos.

►O produto a ser esterilizado e o produto esterilizado devem ser claramente diferenciados, devendo haver medidas para evitar confusões.


Por fim, os registros da produção em lote devem ser oportunos, fiéis e completos, devendo refletir os principais parâmetros do processo de controle da produção e o principal processo operacional de fabricação, a fim de permitir o rastreamento do processo de produção do produto.

O registro ou curva original de esterilização deve ser anexado ao registro do lote.

O processo de produção deve atender aos requisitos aprovados do processo produtivo e organizar a produção em estrita conformidade com os parâmetros do processo aprovados.